凯发k8(国际)

正在举行的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ，凯发k8(国际)医药自主研发的雄激素受体拮抗剂SHR3680（瑞维鲁胺）的一项III期研究——CHART研究入选大会口头报告 ，最新研究进展重磅发布 。研究结果显示 ，SHR3680（瑞维鲁胺）联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期 ，并显著降低患者疾病进展或死亡风险^[1] ，有望为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者带来新的治疗选择 。

前列腺癌高发难治未满足的临床需求巨大

前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤 ，也是死亡率排名第五的癌种 ，占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8% 。中国的前列腺癌发病率为15.6/10万 ，且发病率呈逐年递增趋势^[2] ，多数患者初诊时已发生转移 ，预后不佳 。

前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性 ，由于雄激素受体（AR）信号通路的持续激活 ，即使患者接受了去势疗法 ，仍不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌且更容易出现转移 ，而转移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3] 。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型内分泌治疗为主 ，二代AR拮抗剂可以有效地延缓进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间 ，延长患者的总生存期^[4] 。目前 ，美国食品药品监督管理局（美国FDA）已批准的二代AR拮抗剂仅三类 ，仍存在较大的未满足临床需求 。

SHR3680是凯发k8(国际)医药自主研发的全新二代AR拮抗剂 ，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性 ，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率 。I/II期研究表明 ，SHR3680在mCRPC患者临床试验的所有剂量均具有抗肿瘤活性^[5] 。

CHART研究数据发布治疗前列腺癌展现积极结果

CHART研究[1]是一项国际多中心 、随机 、对照 、开放的III期临床试验 ，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行 ，在全球共有72家参研中心 ，包括22家欧洲中心 。这项研究旨在探索SHR3680联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性 。

研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC ，主要纳入标准为 ：年龄≧18岁 ，男性 ，体力状况ECOG评分0～1分；确诊为高瘤负荷mHSPC ，即存在4个及以上的骨转移灶（至少一个在脊柱或骨盆以外）或内脏转移；既往未接受过ADT 、化疗 、手术或局部治疗（以下情况除外 ：接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月；针对转移灶导致的症状 ，在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术） 。患者按照1:1随机分配接受240mg SHR3680或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药 ，持续用药直至疾病进展（包括临床进展伴前列腺特异性抗原（PSA）进展）或不可耐受 。患者同时接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术 。

研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）；次要终点包括研究者评估的rPFS 、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间 、至下次骨相关事件（包括骨折 、脊髓压迫 、针对骨骼的放疗或手术）时间 、至下次抗前列腺癌治疗开始时间 、客观缓解率和安全性终点；探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90） 、PSA未检出率和患者报告结局 。

从2018年6月28日起 ，该研究共纳入654例患者 ，其中SHR3680组326例 ，比卡鲁胺组328例 ，两组患者的基线特征基本相当 ，均衡可比 ，中位年龄均为69.0周岁 ，两组的中国人群占比均为90%以上（90.5%vs90.2%） 。

rPFS方面 ，截至2021年5月16日 ，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月 。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0% ，相较于比卡鲁胺组 ，SHR3680组患者的rPFS显著延长 ，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（图1） 。

图1.期中分析时两组患者的rPFS对比

数据截至 ：2021年5月16日截至2022年2月28日 ，IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新 ，相较于比卡鲁胺组 ，SHR3680组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54% 。

OS方面 ，截至2022年2月28日 ，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月 ，24个月OS率分别为81.6%与70.3% ，SHR3680组患者的OS显著延长 ，死亡风险降低了42%（图2） 。

图2.期中分析时两组患者OS对比

数据截至 ：2022年2月28日此外 ，在次要终点方面 ，截至2022年2月28日 ，相较于比卡鲁胺组 ，SHR3680组研究者评估的rPFS 、至PSA进展时间 、至下次骨相关事件时间 、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显 。SHR3680组的客观缓解率为81.0% ，高于比卡鲁胺组13个百分点 。探索性终点方面 ，SHR3680组的第12周末PSA90较比卡鲁胺组提高15.5个百分点（94.4%vs78.9%） ，PSA未检出率（PSA≤0.2ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2个百分点（68.7%vs33.5%） 。随访期间 ，SHR3680组前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）生存质量评分整体高于比卡鲁胺组（图3） 。

图3.随访期间FACT-P生存质量评分

数据截至 ：2022年2月28日在安全性方面 ，SHR3680组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生 ，比卡鲁胺组则有1例 。

图4.随访期间发生率≥5%的TRAE统计

数据截至 ：2022年2月28日CHART研究结果表明 ，SHR3680联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期 ，并显著降低患者疾病进展或死亡风险 。与I/II期临床试验结果一致的是 ，SHR3680导致包括乏力和皮疹在内的严重不良反应（AE）发生率较其他二代AR拮抗剂更低 ，无任何级别的癫痫发生 。这些令人鼓舞的结果表明 ，SHR3680联合ADT有望为高瘤负荷mHSPC的治疗提供新选择 。

凯发k8(国际)医药聚焦中国患者需求放眼国际推进医药创新

值得一提的是 ，CHART研究纳入的大部分患者为中国人群 ，患者体力评分 、格里森（Gleason）评分更差 ，内脏转移 、骨转移更多；并且本研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物 ，更具有针对中国人群的临床指导价值 。这也是凯发k8(国际)医药长期以来所坚持的一个重要创新研发原则 ，即紧密围绕中国患者的需求 ，积极推进医药创新研发 ，同时放眼国际努力为全球患者提供更多 、更好的治疗选择 。据悉 ，SHR3680的该项研究在2021年7月宣布取得阳性结果后 ，于同年8月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种 ，用于治疗高瘤负荷mHSPC ，随后其上市申请获得优先审评资格 。此外 ，SHR3680的另一项III期研究 ，即SHR3680围手术期治疗高危前列腺癌的国际多中心 、随机 、对照的III期临床研究 ，已于2021年9月启动入组 。期待国产创新药SHR3680为中国晚期前列腺癌患者带来治疗新选择 。  

近年来 ，凯发k8(国际)医药大力推进科技创新和国际化战略 ，致力于研制更多新药 、好药 ，服务健康中国 、惠及全球患者 。目前 ，公司已有10个创新药获批上市 ，另有60多个创新药正在临床开发 。开展的国际临床试验近20项 ，其中国际多中心Ⅲ期项目7项 。

参考资料 ：

[1]. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005

[2]. Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249

[3] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识 [J] .中华外科杂志,2018,56 (9): 646-652

[4]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2021版

[5]. Xiaojian Qin, et al. BMC Med. 2022 Mar 4;20(1):84

撰稿 ：殷海燕

责任编辑 ：张雷