凯发k8(国际)

近日 ，凯发k8(国际)医药创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在线发表于Nature Communications（IF ：16.6） ，该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起 。结果显示¹ ：达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性 、任意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70% ，中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月 ，安全性可控 。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效 ，提示达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力 ，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择 。

研究背景

Cyclin D-CDK4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用 ，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一² 。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期 ，已被证实能有效治疗激素受体（HR）阳性 、HER2阴性乳腺癌³ 。而在HER2阳性乳腺癌中 ，CDK4/6同样是引人瞩目的靶点 ，它位于HER2信号通路的下游 ，促使肿瘤对抗HER2靶向治疗耐药⁴ 。已有研究发现 ，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高 ，这提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答⁵ 。同时有临床前研究指出 ，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系 ，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发⁶ 。此外 ，动物实验发现 ，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏 ，并与抗HER2治疗产生协同作用^{4 、6} 。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性 、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效^{7 、8} ，但该组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益 ，这仍需进一步探索 。

达尔西利是凯发k8(国际)医药自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂 ，因其在III期随机试验（DAWNA-1）中表现出的出色疗效和可控安全性 ，在中国获批治疗HR阳性 、HER2阴性晚期乳腺癌⁹ 。吡咯替尼是凯发k8(国际)医药自主研发的靶向HER1 、HER2 、HER4的口服不可逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ，PHEOBE¹⁰和PHENIX¹¹研究已证实了其疗效 ，该药已在中国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌¹² 。HR阳性 、HER2阳性乳腺癌细胞系及动物模型显示 ，达尔西利与吡咯替尼双药组合可增强抗肿瘤作用 。本研究旨在探索该双口服方案在无化疗或内分泌治疗的情况下在HER2阳性 、任意HR状态晚期乳腺癌患者中的应用 。

研究设计

本研究是一项单臂 、单中心II期临床试验 。主要入排标准为 ：组织学确认的HER2阳性晚期乳腺癌；既往晚期阶段接受过不超过1个系统治疗方案；至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶；患者既往可接受过曲妥珠单抗治疗；排除有临床症状的脑转移患者 。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天 、间隔7天）联合吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗 ，每28天为一个周期 ，治疗直至疾病进展 、不可接受的毒性 、死亡 、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况 。研究主要终点为ORR ，次要终点为PFS 、总体生存（OS）和安全性 。

研究结果

共计41例患者入组研究并接受了至少一次研究治疗 ，1例患者因不符合入排标准而被剔除出疗效分析 。截至2023年5月9日 ，疗效分析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访 ，ORR达70% ，CBR为75.0% ，中位缓解持续时间为15.8个月 。

图1. 肿瘤缓解情况

受试者的mPFS为11.0个月 ，12个月PFS率为44.7% 。OS数据尚未成熟 ，预估的12个月和18个月OS率分别为90.0%和82.5% 。研究整体安全性可控 ，无新的安全性信号 。

图2. 无进展生存

非预设的事后亚组分析显示 ，HR阴性（81.8% vs 55.6%）和曲妥珠单抗敏感（80.0% vs 53.3%）的受试者ORR有更高的趋势 ，其PFS也趋于更长（分别为19.3 vs 9.1个月 ，和12.9 vs 9.1个月） 。在13例基线具有无症状脑转移的患者中 ，整体ORR为84.6% ，mPFS为11.0个月 。

研究结论

在HER2阳性 、任意HR状态的晚期乳腺癌前线治疗中 ，达尔西利联合吡咯替尼显示了出色的疗效和可控的安全性 ，即使是具有无症状性活动性脑转移的患者也可获益 。这一全口服方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种方便的用药选择 。此外 ，该研究结果提示了CDK4/6抑制剂在（包括HR阴性 、HER2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索方向 。

参考文献 ：

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